⬅️سندرم داون (Down syndrome) یا تریزومی ۲۱، شایع‌ترین اختلال کروموزومی زنده‌مانده در انسان است و تقریباً از هر ۷۰۰ تولد زنده یک مورد را شامل می‌شود [1]. وجود یک نسخه‌ی اضافی از کروموزوم ۲۱ موجب بروز مجموعه‌ای از ویژگی‌ها شامل ناتوانی شناختی، نقایص قلبی مادرزادی، اختلالات متابولیک و افزایش آسیب‌پذیری در برابر عفونت‌ها می‌شود. درمان‌های موجود عمدتاً حمایتی و علامتی هستند و تاکنون رویکردی که علت ژنتیکی بیماری را هدف بگیرد، در دسترس نبوده است.

در سال ۲۰۱۳، Lawrence و همکاران برای نخستین بار نشان دادند که می‌توان با وارد کردن ژن XIST به یکی از نسخه‌های کروموزوم ۲۱ در سلول‌های بنیادی پرتوان القاشده (iPSCs)، آن را به‌طور اپی‌ژنتیکی خاموش کرد [2]. این دستاورد یک نقطه‌ی عطف بود، زیرا کاهش دوز ژنی می‌تواند بخشی از پاتوفیزیولوژی سندرم داون را جبران کند. با این حال، کروموزوم اضافی همچنان در سلول باقی می‌ماند و خاموش‌سازی همیشه کامل و پایدار نبود.

پس از آن، پدیده‌ای به نام “trisomy rescue” مورد توجه قرار گرفت، جایی که برخی سلول‌های تریزومیک در شرایط کشت خودبه‌خود کروموزوم اضافه را از دست می‌دهند. اما این رخداد نادر و غیرقابل‌کنترل بود [3].

ورود فناوری CRISPR/Cas9 امیدهای تازه‌ای ایجاد کرد. پژوهشگران کوشیدند با ایجاد برش‌های متعدد روی کروموزوم اضافی، آن را بی‌ثبات کرده و موجب حذفش شوند. با این حال، این روش‌ها غیرتخصیص‌یافته (allele-nonspecific) بودند، همه‌ی نسخه‌های کروموزوم ۲۱ را هدف می‌گرفتند و ریسک مرگ سلولی یا بی‌ثباتی ژنومی بالا بود [4].

مطالعه‌ی منتشرشده در PNAS Nexus (فوریه ۲۰۲۵) توسط Hashizume و همکاران نقطه‌ی عطفی تازه به شمار می‌رود [5]. در این پژوهش برای نخستین بار از CRISPR آللی‌اختصاصی (allele-specific) استفاده شد؛ ابزاری که می‌تواند تنها نسخه‌ی اضافی کروموزوم ۲۱ را شناسایی و حذف کند، در حالی که دو نسخه‌ی طبیعی دست‌نخورده باقی می‌مانند.

طراحی الگوریتمی برای یافتن توالی‌های gRNA که فقط کروموزوم اضافی را هدف بگیرد.

افزایش بازده حذف با مهار موقتی مسیر پاسخ به آسیب DNA (p53) تا سلول‌ها بدون ورود سریع به آپوپتوز، فرصت بازسازی پیدا کنند.

موفقیت نه‌تنها در سلول‌های بنیادی پرتوان و فیبروبلاست‌ها، بلکه حتی در سلول‌های غیرتقسیمی.

بازگشت الگوهای بیان ژن و ویژگی‌های فنوتیپی سلول‌ها به حالت نزدیک به طبیعی پس از حذف کروموزوم اضافی.

این دستاورد نشان داد که حذف انتخابی یک کروموزوم کامل در سلول انسانی ممکن است، چیزی که پیش‌تر تنها یک فرضیه دور تصور می‌شد.

با وجود این پیشرفت چشمگیر، فاصله‌ی زیادی تا کاربرد بالینی باقی مانده است. چالش‌های اصلی عبارتند از:

رسانش در بدن: ابزار ویرایش باید به بافت‌های کلیدی مانند مغز، قلب و سیستم خون‌ساز منتقل شود.

پنجره‌ی زمانی: بسیاری از ویژگی‌های سندرم داون در دوران جنینی شکل می‌گیرند؛ بنابراین احتمالاً مداخله باید پیش از تولد یا اوایل نوزادی باشد.

ایمنی ژنومی: باید اطمینان حاصل شود که حذف کروموزوم فقط نسخه‌ی اضافی را هدف می‌گیرد، بدون ایجاد آسیب‌های ناخواسته یا بی‌ثباتی ژنتیکی.

اخلاق و مقررات: ویرایش ژنوم جنینی هنوز در بسیاری کشورها ممنوع است و نیازمند اجماع اخلاقی و قانونی گسترده می‌باشد.

مطالعه‌ی ۲۰۲۵ دریچه‌ای تازه گشود: حذف انتخابی و دقیق کروموزوم اضافی در سلول‌های انسانی. این یافته نشان داد که رویکرد «اصلاح آللی اختصاصی» نسبت به خاموش‌سازی ناقص یا برش کورکورانه، افق بسیار روشن‌تری دارد. اما تا رسیدن به درمان بالینی، باید مسیر طولانی شامل مدل‌های جانوری، اثبات ایمنی، توسعه‌ی ناقل‌های کارآمد و نهایتاً توافق‌های اخلاقی و قانونی طی شود. در واقع، این پژوهش آغاز یک راه است؛ راهی که شاید در آینده بتواند درمان ریشه‌ای برای شایع‌ترین اختلال کروموزومی بشر فراهم کند.

[1] Antonarakis SE, et al. Down syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2020.

[2] Lawrence JB, et al. XIST-mediated chromosome silencing of trisomy 21. Nature. 2013.

[3] Hultén MA, et al. Trisomy rescue in human preimplantation embryos. Prenat Diagn. 2013.

[4] Adikusuma F, et al. Chromosome engineering using CRISPR/Cas9. Cell Stem Cell. 2017.

[5] Hashizume C, et al. Trisomic rescue via allele-specific multiple chromosome cleavage using CRISPR-Cas9 in trisomy 21 cells. PNAS Nexus. 2025; 4(2). PMID: 39967679.